Bizim Büyük Çaresizliğimiz, lise yıllarından beri yakın arkadaş olan, 30’lu yaşların sonundaki iki adamın, Ender ve Çetin’in dostluğunu konu alıyor. Uzun yıllar hayatları farklı yönlere giden iki yakın arkadaş, Çetin’in yıllar sonra Ankara’ya dönmesiyle çocukluk hayallerini gerçekleştirir ve aynı evde yaşamaya başlarlar. Tam birlikte yeni bir hayat kurmuşlarken, yurtdışında yaşayan arkadaşları Fikret Türkiye’de tatildeyken bir trafik kazası geçirir ve annesiyle babasını kaybeder. Almanya’ya geri dönmesi gereken Fikret, Ender ve Çetin’den, Ankara’da üniversite öğrencisi olan kız kardeşi Nihal’in okulunu bitirene kadar, yani iki yıl boyunca, onlarla kalmasını ister.